Rodney Richards
Evolución de un diagnóstico: cómo un resultado positivo a anticuerpos del VIH se convirtió en equivalente a tener VIH, Parte II
Si, como sostienen la FDA y los fabricantes de los tests de anticuerpos del VIH, realmente no se conoce la significación de un resultado positivo al Western Blot (WB) en donantes de sangre sanos (o en cualquiera sin síntomas de SIDA), ¿qué pudo haber motivado a la FDA a aprobar el WB para su uso en esta población? De hecho, hubo una razón de mucho peso para esta aprobación, y no tenía nada que ver con confirmar que las personas estaban infectadas con VIH.
Con el lanzamiento del test ELISA de Abbot en 1985, era bien sabido que la amplia mayoría de resultados positivos en donantes de sangre muy probablemente representaría falsos positivos (1). En efecto, según las estimaciones de los expertos, por lo menos 25.000 unidades de sangre daban resultados falsamente positivos para anticuerpos del VIH, sólo en el primer año de análisis (2), y para el momento en que el WB fue aprobado, este número superaba los 50.000.
Lo que los expertos no enfatizan es que, según las pautas de los CDC (3), los bancos de sangre debían informar, a cada uno de estos donantes, que podían estar infectados con VIH, y que debían tratarse con sus médicos clínicos. Lamentablemente, en ese momento los clínicos no tenían herramientas aprobadas por la FDA que pudieran ser usadas para distinguir resultados falsos positivos de los verdaderos positivos. Así, el costo humano de la protección de las reservas de sangre fue el condenar, cada año, a decenas de miles de donantes de sangre sanos a una vida puesta en riesgo, una vida de miedo y ansiedad, como consecuencia de resultados falsos positivos de análisis. Esto fue más que un problema: fue una catástrofe silenciosa.
Es preciso recordar que en el momento en que estos donantes sanos fueron informados de que podían estar infectados, no existía ninguna opción de tratamiento, y esta infección ya había sido inflada por los medios de comunicación de forma tal que resultaba una sentencia de muerte implícita. Más aún, dado que el único factor de riesgo posible para estos donantes era el sexo heterosexual, se les agregaba la carga adicional de pensar a cuántas otras personas podrían haber ellos mismos condenado a muerte.
Si bien algunos pueden haber tenido la fortaleza de llevar este peso en silencio, es probable que muchos hayan sentido una responsabilidad moral y ética de compartir estas malas noticias con sus contactos, para detener el avance del estrago que posiblemente habían causado. En otras palabras, como un contagio, el miedo y la angustia provocados por estos 50.000 falsos diagnósticos se extendió mucho más allá de las víctimas directas, y aunque cada uno de estos individuos ignoraba que había decenas de miles de otros peleando la misma batalla, las autoridades de la salud pública eran totalmente conscientes de que habían creado una epidemia de temor y confusión que podía crecer tan rápidamente como la misma epidemia que buscaban evitar.
En un escenario normal, las autoridades podrían haber aprovechado este miedo tan difundido, como herramienta para motivar comportamientos considerados de interés público. Por ejemplo, el terror provocado por la noticia de que la epidemia del SIDA ya se había extendido a la población heterosexual podría bien haber servido para alentar la abstinencia (para la gente de derecha) o, alternativamente, el uso de condones (para la gente de izquierda). Sin embargo, en este caso específico, había un problema: la amplia mayoría de estos donantes estaban entre los más sanos de los sanos. Claramente, si el VIH iba a ser presentado a la población como una sentencia de muerte inapelable, había que hacer algo para demostrar que estos individuos no estaban infectados, y ese algo fue la aprobación del WB en 1987.
Específicamente, como resultado de esta aprobación, las 50.000 personas a quienes ya se había dicho que podían estar infectadas con el VIH podían ser tranquilizadas e informadas de que no estaban infectadas, gracias a un resultado o bien negativo o bien “persistentemente indeterminado” del test de WB (3). Es por este motivo que la FDA aprobó el WB en 1987: no para confirmar a las personas como positivas para anticuerpos (o sea, un resultado de significación desconocida), sino más bien para confirmar a los donantes de sangre sanos como negativos para anticuerpos (o sea, un resultado de inmensa significación). De hecho, al día de hoy, este producto probablemente ha salvado a casi medio millón de donantes (y a sus familias y sus contactos sexuales) de las devastadoras consecuencias psicológicas y sociológicas de ser informados de que podían estar infectados con un virus mortal, sobre la base de un análisis falso positivo.
Si bien ésta fue, por cierto, una buena noticia para los donantes de sangre, simultáneamente resultó ser una pesadilla para los epidemiólogos: en particular, para aquellos que estaban activamente tratando de apuntalar el vínculo que percibían entre el VIH y el SIDA. Específicamente, a pesar de que al Department of Health and Human Services (DHHS) le parecía que la correlación del 36% entre el VIH y el SIDA según las revelaciones de Gallo et al en 1984 era suficiente para anunciar a los medios de comunicación de todo el mundo que la probable causa del SIDA había sido descubierta, la comunidad de investigadores sabía que esta hipótesis jamás sobreviviría la prueba del tiempo, a menos que la correlación percibida entre este germen y el nuevo síndrome pudiera ser sustancialmente reforzada.
Dado que ya en 1985 los investigadores podían usar el WB para confirmar la presencia de anticuerpos del VIH en hasta el 80% de los pacientes de SIDA, la posibilidad de utilizar tests de anticuerpos para declarar infección parecía sumamente atractiva, y como se señaló más arriba, los CDC ya se habían ocupado de montar la escena adecuada. Lamentablemente, el surgimiento de decenas de miles de donantes de sangre positivos (pero sanos y fuera de riesgo) en los dos años siguientes impidió que esto sucediera. Y, si bien el WB podía ser utilizado con éxito para demostrar que la amplia mayoría (alrededor del 95%) de estos donantes sanos efectivamente no estaban infectados, pudieron hacerlo solamente mediante la adopción de un conjunto de reglas muy estricto (o sea, criterio interpretativo) para declarar el WB como positivo. En otras palabras, cuanto más difícil fuera dar positivo en WB, más positivos por ELISA podían ser declarados negativos. La consecuencia desalentadora de este criterio estricto, sin embargo, fue que sólo alrededor de la mitad de todos los pacientes de SIDA podía ahora ser confirmada como positivos a anticuerpos del VIH. (4).
Ya habían pasado tres años desde que la probable causa del SIDA fuera anunciada al mundo, y los epidemiólogos todavía no podían establecer una correlación siquiera remotamente respetable entre el hipotético germen de Gallo y el nuevo síndrome. Con el sacrificio del WB para salvar a los donantes de sangre, los epidemiólogos estaban de regreso al punto de partida; sin embargo, esta vez, no sólo carecían de correlación, sino también de cualquier herramienta científica que pudiera ser utilizada para establecer una correlación. Con este panorama, quizás resulte más fácil entender por qué los CDC tuvieron que inventar cosas de la nada ya en 1987: el hecho de que la evidencia de infección podía ser demostrada sólo en alrededor de la mitad del total de pacientes de SIDA era inaceptable, y se precisaba una agresiva política de control de daños.
Para empezar, los CDC siguieron adelante con la proclamación de “los anticuerpos indican infección actual”, detallada en su publicación del 14 de agosto de 1987. Esto al menos permitió a los científicos crear la impresión de que alrededor de la mitad del total de pacientes de SIDA estaban infectados. Además, con la implementación de las pruebas de WB en 1987, sólo alrededor de uno de cada diez mil donantes de sangre debía ahora ser informado de que estaba infectado (alrededor de 1.500 personas por año); y a pesar de que la FDA y los fabricantes insistieran en que no se conoce la significación de tales resultados del test, decir a estos donantes que estaban infectados era, por lo visto, un costo suficientemente bajo, para obtener la ilusión de un test de laboratorio para el VIH (o sea, una declaración de infección mediante la detección de anticuerpos en WB). Pero, de todos modos, ¿cómo hicieron los CDC para crear la ilusión de que la otra mitad de sus pacientes de SIDA estaba también infectada?
Pues bien, exactamente el mismo día en que los CDC armaron el cuento de “los anticuerpos indican infección actual”, también modificaron la definición de caso de SIDA, para que las personas percibidas como enfermas de SIDA pudieran ser declaradas infectadas, ya fuese sólo sobre la base del test ELISA, o incluso en ausencia de cualquier tipo de test (esto es, diagnósticos presuntivos), si tenían confirmadas ciertas enfermedades consideradas indicativas de enfermedad-por-VIH (5).
¿Cómo justificaron los CDC estos diagnósticos presuntivos? “Porque no contarlos sería ignorar una morbilidad sustancial resultante de la infección por VIH.” Y si esto no fuera lo suficientemente absurdo, en los casos de personas con PCP o con bajo recuento de células T (<>
Si bien los CDC lograron evitar el desastre que representaba el lanzamiento del WB aprobado por la FDA en 1987, sabían que sus actos desesperados sólo servirían como paliativo de corto plazo, y que habría que tomar ulteriores medidas. Durante los años siguientes, los CDC continuarían enfatizando la armonía percibida entre infección y SIDA clínico, promoviendo mitos sobre anticuerpos que desaparecían en pacientes de SIDA (esto es, los pacientes de SIDA no tienen resultados positivos en WB porque han perdido su capacidad de producir anticuerpos), y finalmente alentando a los centros de análisis y diagnóstico a usar, una vez más, simplemente un criterio diferente para medir los resultados del WB.
¿Y cuál fue la justificación de los CDC para alentar el uso de este nuevo criterio de WB? Para decirlo simplemente: el nuevo criterio maximizaba el número de pacientes de SIDA y de homosexuales sanos que podían ser calificados como infectados. Es más, dado que las personas con resultados indeterminados según el anterior criterio podían ser ahora calificados como infectados, esto “reduciría el ... costo y la dificultad de atender personas con resultados indeterminados, y el costo del análisis de muestras.” (7) En otras palabras, ¿para qué gastar tiempo y dinero en análisis de seguimiento de pacientes con resultados indeterminados (un ejercicio que podría revelar que no estaban infectados), cuando se puede simplemente decirles desde un principio que están infectados? Esto también serviría para resguardar a los pacientes de la confusión y la angustia asociadas con resultados indeterminados.
Así, mientras los bancos de sangre usaban un conjunto de reglas para identificar a personas positivas en WB, los laboratorios de análisis y diagnóstico, a instancias de los CDC, estaban usando otro. Siguiendo esta práctica, los científicos podían seguir minimizando el número de donantes de sangre que debían ser informados de que estaban infectados (utilizando el criterio de la FDA), y al mismo tiempo maximizar el número de homosexuales, bisexuales y consumidores de droga que podían ser informados de que estaban infectados (utilizando el criterio de los CDC). Sin embargo, esta duplicidad no podía esconderse eternamente, y para los CDC la única esperanza de establecer un vínculo creíble entre la percibida infección con VIH y el SIDA era hacer campaña por un cambio formal en los criterios aprobados por la FDA para calificar un resultado de WB como positivo. Su persistencia fue recompensada cuando casi seis años más tarde, en 1993, la FDA aprobó un nuevo kit de WB que utilizaba el criterio de los CDC para definir las muestras como positivas.
Los científicos estaban tan involucrados en el debate sobre cuál deberían ser los criterios apropiados para declarar un WB como positivo, que prácticamente se olvidaron de que la proclama original de los CDC (“los anticuerpos indican infección actual”) no tenía ningún mérito. Para 1993, tener un resultado positivo para anticuerpos en WB (correctamente o no) se había convertido en sinónimo de estar infectado. Con el criterio recientemente aprobado para calificar los resultados de WB, finalmente podía demostrarse infección en la amplia mayoría de pacientes con SIDA clínico. Pero quedaba un último obstáculo. Incluso con los nuevos y corregidos criterios para calificar el WB, existía un número sustancial de pacientes de SIDA en los cuales no podía confirmarse ninguna evidencia de anticuerpos, y para que el VIH fuera la causa putativa del SIDA, necesariamente debía encontrarse en el 100% de los pacientes.
Entonces, ¿cómo se manejaron los expertos con estos pacientes de SIDA con resultados negativos para anticuerpos? Simplemente los reclasificaron como enfermos de algo que no fuera SIDA. Después de todo, hacia fines de 1992 los casos informados de SIDA acumulados ya habían alcanzado el cuarto de millón, y la pérdida de unos pocos miles de casos de SIDA eran sólo una gota en el mar, un costo bajísimo para lograr una correlación perfecta entre VIH y SIDA. En otras palabras, los CDC construyeron una correlación perfecta del 100% entre el VIH y el SIDA, simplemente librándose de todos los pacientes de SIDA para los cuales no podía encontrarse evidencia de VIH. El único problema era: si no tenían SIDA, ¿qué tenían estos pacientes? Bueno, nadie lo sabía, pero si no tenían evidencia de VIH, no podían tener SIDA, por lo que los epidemiólogos simplemente inventaron para ellos un nuevo síndrome; y para hacerlo sonar más real, le dieron un nombre oficial: linfocitopenia idiopática de células T CD4+, o LCI.
Finalmente, nueve años después, los CDC tenían su correlación. De hecho, tan atractiva resultó esta correlación, que en 1993 los CDC corrigieron su definición de caso de SIDA, para incluir el análisis de anticuerpos confirmado como prerrequisito para un diagnóstico de SIDA. En otras palabras, dado que la nueva definición de caso requería que las personas tuvieran resultados positivos en ELISA y WB antes de que se las considerara un caso de SIDA, la correlación entre el percibido VIH y el SIDA necesariamente sería, en el futuro, un autorreferencial 100%. Es más: la minoría de pacientes que se perderían para las estadísticas del SIDA a consecuencia del LCI (o sea, personas enfermas en grupos de riesgo que no tuvieran resultados positivos en WB, o pacientes de LCI) ni siquiera se notarían, porque los CDC también expandieron notablemente la lista de condiciones que podían ser usadas para declarar a otras personas con resultados positivos para anticuerpos, pacientes de SIDA. Y finalmente, en los casos en los cuales los investigadores o los médicos realmente querían que un paciente de LCI tuviera SIDA (por ejemplo, para tratarlo con drogas antirretrovirales), podían simplemente invocar el principio del anticuerpo desaparecido.
Si bien es indudable que 1993 fue un año emblemático para los CDC, su victoria no fue gratuita. Específicamente, con la adopción del criterio liberal de los CDC para los resultados de WB, los investigadores asociados a bancos de sangre notaron un repentino y estadísticamente significativo aumento en el número de donantes de sangre que debían ser informados de que estaban infectados (8, 9). Y, a pesar del hecho de que era sabido que este nuevo criterio tendía a dar reacciones falsas positivas (10, 11), y de que los extensivos estudios de seguimiento (8, 9) han indicado que “la mayoría de estos [nuevos] resultados son falsos positivos” (9), y de que los falsos positivos que resultan del criterio de los CDC “pueden representar tanto como el 10% de todas las interpretaciones de VIH positivo entre las poblaciones donantes” (12), la comunidad de investigadores sigue en silencio – aparentemente satisfecha de sacrificar a sabiendas las vidas de estos donantes a cambio de la ilusión de una correlación entre el VIH y el SIDA.
Dado que la FDA y los fabricantes de estos tests sostienen que no se conoce la significación de un ELISA y de un WB positivos en donantes sanos, puede que el 100% de las personas en poblaciones de bajo riesgo que han sido informadas de que están infectadas, sean en realidad VIH negativas. Sin embargo, saber con certeza que por lo menos el 10% de individuos de bajo riesgo diagnosticados con VIH desde 1993 en realidad no están infectados, y no hacer nada al respecto, es increíble. Según los autores de uno de los estudios antes mencionados, “nuestros datos sugieren que entre 48 y 56 donantes de sangre son mal clasificados cada año como infectados con VIH, sobre la base de una combinación de resultados falsos positivos de EIA y WB.” (10) Ciertamente, éstas no son cifras astronómicas, pero los autores continúan enfatizando que “La clasificación errónea de incluso una sola persona no infectada con el VIH como infectada con el VIH tiene serias consecuencias para esa persona, para su familia, y para la institución que realiza la notificación.” (10)
Entonces, ¿por qué no se hace nada para rectificar este problema? Según los autores de uno de los estudios que descubrieron WB falsos positivos surgidos del criterio de los CDC: “Después de analizar los resultados del presente estudio con científicos de los CDC y de la FDA, decidimos que en este momento no se justificaba una corrección de los criterios de interpretación del WB. Las razones son que los beneficios para la salud pública de la correcta clasificación de un gran número de personas infectadas como positivas según los criterios actuales (más que su errónea clasificación como indeterminadas según los criterios anteriores) son más importantes que los raros casos de WB falsos positivos.” (9)
En otras palabras, dado que muchos más hombres gay, bisexuales y consumidores de drogas endovenosas pueden ser informados de que están infectados según los actuales criterios, esto debe ser lo correcto, y vale la pena decir deliberadamente a unos pocos donantes de sangre VIH-negativos que están infectados.
Notas y referencias
1. CDC. "Provisional public health services inter-agency recommendations for screening donated blood and plasma for antibody to the virus causing acquired immunodeficiency syndrome." MMWR January 11, 1985; 34: 1-5.
2. Leitman SF, et al. "Clinical implications of positive tests for antibodies to Human Immunodeficiency Virus Type I in asymptomatic blood donors." NEJM 1989; 321: 917-24.
3. Si bien los fabricantes de tests WB no dicen formalmente que sus tests pueden ser usados para excluir infección (porque la persona puede haberse infectado recientemente y por lo tanto no haber desarrollado la respuesta de anticuerpos necesaria para dar positivo, o sea seroconversión), el WB se usaba, y sigue siendo usado, con este propósito. De hecho, los CDC finalmente promoverían el uso del WB con este fin en 1989 (ver referencia más abajo). En la práctica de rutina, y dependiendo de la muestra para análisis utilizada, entre 1/300 y 1/1000 de las muestras de sangre donada darán repetidamente positivo en el análisis con ELISA. Dado que en los EEUU anualmente se donan aproximadamente 15 millones de unidades de sangre, esto correspondería a entre 15.000 y 45.000 resultados positivos por año. Dependiendo del banco de sangre, el seguimiento con análisis de WB revelará que entre el 90% y el 99% de estos resultados son falsos positivos. Lamentablemente, casi un tercio de estos falsos positivos inicialmente dará un resultado “indeterminado” en WB, lo que implica que el paciente debe hacerse las pruebas nuevamente en 1 a 3 meses para confirmar que su resultado inicial no representaba seroconversión. Si sus muestras de seguimiento dan o bien negativo en ELISA o bien positivo en ELISA pero negativo o nuevamente indeterminado (“persistentemente indeterminado”) en WB, puede tranquilizarse al paciente porque “casi ciertamente no está infectado.” (CDC. MMWR July 21, 1989; 38/S-7:1-7.)
4. The Consortium for Retrovirus Serology Standardization. "Serological diagnosis of Human Immunodeficiency Virus infection by Western blot testing." JAMA 1988; 260: 674-9.
5. CDC. "Revision of the CDC surveillance case definition for Acquired Immunodeficiency Syndrome." MMWR (Supplement) August 14, 1987; 36/No. 1S: 1-15S.
6. Center for Infectious Disease, Centers for Disease Control. "AIDS weekly surveillance report – United States AIDS program." December 28, 1987.
7. Sayre KR, et al. "False-positive human immunodeficiency virus type 1 Western blot tests in non-infected blood donors." Transfusion 1996; 36: 45-52.
8. Kleinman S, et al. "False-positive HIV-1 test results in a low-risk screening setting of voluntary blood donation." JAMA 1998; 280: 1080-5.
9. Aberie-Grasse J, et al. "Impact on human immunodeficiency virus type I (HIV-1) seroprevalence of the change in HIV-1 Western blot criteria." Transfusion 1997; 37: 246-7.
10. Bukrinsky MI, et al. "Reactivity to gag- and env-related proteins in immunoblot assay is not necessarily indicative of HIV infection." AIDS 1988; 2: 405-406.
11. Healey DS and Bolton WV. "Apparent HIV-1 glycoprotein reactivity on Western blot in uninfected blood donors." AIDS 1993; 7: 655-8.
12. Dodd RY and Stramer SL. "Indeterminate results in blood donor testing: What you don’t know can hurt you." Transfus Med Rev 2000; 14: 151-60.
© 2007 by Rodney Richards
publicado originalmente en You Bet Your Life
traducción: Gabriela Adelstein, Buenos Aires, 2008











